Detinjstvo je provela u Zemunu, Rumi i Novom Sadu. Školovala se u Novom Sadu (Viša devojačka škola), Somboru (Srpska preparandija) i Budimpešti (Pedagogijum). Radila je kao nastavnica u Pančevu, Šapcu i Beogradu.
Do kraja, i bez ostatka, posvećena lepoti smislene reči, književnica Isidora Sekulić je za života stekla uvaženje kao najobrazovanija i najumnija Srpkinja svoga vremena. Znalac više jezika, i poznavalac više kultura i područja umetničkog izražavanja, Isidora Sekulić je kao pisac, prevodilac i tumač književnih dela ponirala u samu suštinu srpskog narodnog govora i njegovog umetničkog izraza, smatrajući govor i jezik kulturnom smotrom naroda. Pisala je o Branku Radičeviću, Đuri Jakšiću, Lazi Kostiću, Petru Kočiću, Milanu Rakiću, Veljku Petroviću, Ivi Andriću, Momčilu Nastasijeviću i drugima. Penzionisana je 1931. godine. Izabrana je za dopisnog člana Srpske kraljevske akademije 16. februara 1939, a za redovnog člana Srpske akademije nauka 14. novembra 1950, kao prva žena akademik. Umrla je 5. aprila 1958. godine u Beogradu.

Duboko promišljen i umetnički istančan njen književni, prevodilački i kritički izraz je praznik naše pisane reči.
Rekla je Isidora Sekulić na bilbordu kod otvorenog tržnog centra, Novi Beograd, juli 2010.

"Ta larma što je dignuta oko mene mnogo me je potresla. Molila sam neke poznanike, mlade ljude, da gde god vide nešto o meni napisano, priguše. Ali eto šta su uradili. Zvali su me na neko veče o meni, ali ja sam odbila, rekla sam da sam bolesna. Svi su hteli da me skinu sa dnevnog reda. Kažu: ima 80 godina, skoro će umreti, daj da napišemo nešto i da je ostavimo. To strašno vređa. Volim tišinu, zato me je ta buka oko mene mnogo potresla. Ako nešto vredim, neka kažu posle moje smrti, a ni dva dana pred smrt ne želim da me hvale. Nisam bila srećna. S tim sam se pomirila. Postoji vasionska sreća koja opredeljuje ljude. Ako niste voljeni, uzalud ćete vi nastojati da vas vole".
U pola veka književnog rada u više oblika umetničkog iskazivanja i rasuđivanja - objavila je mnoštvo knjiga narativne proze, kritičkih knjiga i članaka.

Bažnija dela: Saputnici (1913) — pripovedna vrsta intimnog dnevnika; Pisma iz Norveške (1914) — putopis; Iz prošlosti (1919); Đakon Bogorodičine crkve (1919) — roman; Kronika palanačkog groblja (1940) — pripovetke; Zapisi (1941); Analitički trenuci i teme, knj. 1-3 (1941) — eseji; Zapisi o mome narodu (1948); Njegošu knjiga duboke odanosti (1951); Govor i jezik, kulturna smotra naroda (1956).