Kao mladić dobio je od oca Zahumlje na upravu. Međutim, Rastko je pobegao na Svetu goru i zamonašio se u ruskom manastiru Svetog Pantelejmona, gde je dobio ime Sava. Kasnije je sa svojim ocem, koji se u međuvremenu zamonašio i dobio ime Simeon, podigao manastir Hilandar, prvi i jedini srpski manastir na Svetoj gori. U Srbiji je ubrzo došlo do borbe za vlast između Savine braće. Zbog toga se on vratio u Srbiju, kako bi zaustavio rat. Istovremeno se bavio prosvetiteljskim radom, nastojeći približiti svojim sunarodnicima osnove verske i svetovne pouke, da bi se 1217. vratio na Svetu goru. Godine 1219. Sava je od Vaseljenske patrijaršije u Nikeji izborio autokefalnost srpske crkve sa statusom samostalne arhiepiskopije, a vaseljenski patrijarh Manojlo I Carigradski ga je imenovao za prvog srpskog arhiepiskopa. Ostao je arhiepiskop sve do 1233, da bi ga potom zamenio njegov učenik Arsenije. Više puta je putovao u Palestinu. Na povratku sa jednog od hodočašća iz Svete zemlje 1236. smrt ga je zatekla u tadašnjoj bugarskoj prestonici Velikom Trnovu. Njegove mošti je u manastir Mileševu preneo njegov nećak, kralj Vladislav. Njegova najznačajnija pisana dela su „Žitije Svetog Simeona“, „Karejski tipik“, „Hilandarski tipik“ i „Studenički tipik“, kao i „Zakonopravilo“. Savin kult u narodu bio je jak. Posle jednog ustanka Srba protiv Osmanskog carstva, turski zapovednik Sinan-paša je 1594. naredio da se spali mošti svetoga Save na Vračaru. Na mestu za koje se veruje da se to desilo podignut je Hram Svetog Save. U Srbiji se dan njegove smrti po gregorijanskom kalendaru (27. januar) proslavlja kao Dan prosvete.Sava je 1197. godine krenuo u Carigrad da od cara Aleksija III Anđela traži dozvolu za podizanje srpskog manastira na Svetoj gori. Vratio se sa dozvolom sledeće godine. Manastir je osnovan na mestu starog i polurazrušenog grčkog manastira Helandariona. Sava je učestvovao u sastavljanju osnivačke povelje Hilandara koju je izdao njegov otac. Domentijan navodi da je Sava, boraveći u Carigradu, posetio manastir Bogorodice Evergetide, odakle je 1199. uzeo jedan primerak manastirskog tipika i dao da se prevede na staroslovenski, koji je posle, u delimično izmenjenom obliku, postao tipik Hilandara, a kasnije i Studenice.

Između 1200. i 1204. godine, Sava je u Solunu bio rukopoložen za arhimandrita. Posle pada Carigrada 1204. godine, Sveta gora je potpala pod vlast Bonifacija Monferatskog, markiza od Monferata i solunskog kralja, koji je počeo da nameće svoju vlast svetogorskim manastirima uz podršku krstaša. U tu svrhu je sagradio zamak, odakle su manastiri pljačkani i gde su monasi mučeni.

Prema Savinim rečima, braća Stefan i Vukan su ga, posle višegodišnjeg međusobnog sukoba, zamolili da prenese očeve mošti u Srbiju. Sava je, verovatno, krenuo na put u zimu 1206/1207. Početkom 1207. Simeon je sahranjen u Studenici, a Sava je postavljen za igumana Studenice, gde je zaveo pomenuti Hilandarski tipik sa manjim izmenama.
Godine 1221. je održan opšti državno-crkveni sabor, prvi nakon dobijanja autokefalnosti, u manastiru Žiči, podignutom kao sedište nove arhiepiskopije. Na saboru je Sava papinom krunom (vencem) krunisao (ovenčao) svog brata Stefana Nemanjića za kralja, koji postaje Stefan Prvovenčani, a Srbija postaje kraljevina.
Sava je pred ovim saborom održao Žičku besedu o pravoj veri, u kojoj poučava kralja, vlastelu i novoizabrane episkope osnovnim dogmama pravoslavne vere, tvrdeći da su bez nje dobra dela uzaludna. „Jer niti koristi ispravnost života bez prave i prosvećene vere u Boga, niti nas pravo ispovedanje bez dobrih dela može izvesti pred Gospoda, nego treba imati oboje, da savršen bude čovek Božji“. Tom prilikom, Sinod pravoslavne crkve proklinje babune, odnosno bogumile, kao i poglavare bosanske crkve koja je primala verske prognanike iz Raške. Nakon sabora je Sava lično ispitivao i pokrštavao one koji nisu prihvatali novouspostavljenu crkvenu hijerarhiju: "A one koji su propovedali jeres zadrža sa sobom kod crkve i nasamo ih tačno ispita. Nekrštenima, uz prethodno proklinjanje jeresi koju imađahu, zapovedi da drže dane oglašene u čuvanju čistote, i tako zapovedaše im da se krste." Plemićima (blagorodnima) su Sava i Stefan Nemanjić nudili mnoge darove i počasti ako prihvate pravoslavlje, a one koje nisu pristali - uz poniženja su proterali iz zemlje.