Bio je drugi sin velikog župana Stefana Nemanje, rodonačelnika dinastije Nemanjića, i Ane. Bio je mlađi brat Vukana Nemanjića, vladara Zete, a stariji brat Rastka Nemanjića, osnivača autonomne Srpske arhiepiskopije. Presto je nasledio od svog oca mimo prava primogeniture 1196. godine. Nakon dolaska na vlast morao da se suprotstavi svom starijem bratu - Vukanu koji je tvrdio da njemu pripada presto i titula velikog župana. Tada počinje građanski rat između dvojice braće koji traje do 1206. Poraženi od udruženih snaga brat Vukan i kralj Mađarske, su 1203. godine u Bugarsku. Nakon propasti Vizantijskog carstva od strane krstaša Četvrtog pohoda 1204. vešto menjeaju saveze i održavaju nezavisnost svoje zemlje. Godine 1217. uz saglasnost pape Stefan Nemanjić je krunisan za kralja Srbije. Legat rimskog pape Honorija III donosi krunu u Srbiju i srpskom kralju daje titulu Prvovenčanog. Već 1219. godine uz saglasnost Nikeje, dolazi do samostalnosti srpske crkve, stvaranjem autokefalne srpske arhiepiskopije. Stefan Nemanjić Prvovenčani je na kraju svog života napravio svoj zavet. Srpska pravoslavna crkva slavi ga kao sveca.

Posle srpskog poraza u bici na Moravi 1190. i nemoći Vizantije da Srbiji nametne nepovoljan mir i odricanje od teritorija, utvrđen je brak između Stefana i Evdokije, sinovice vizantijskog cara Isaka II Anđela. Na Državnom saboru kod Petrove crkve u Rasu 1196. Stefan Nemanja se odrekao prestola, ostavljajući ga srednjem sinu Stefanu, a sam se zamonašio. Stariji sin Vukan je postao udeoni knez Duklje, dok se mlađi, Rastko, još ranije zamonašio i uzeo ime Sava. Vukan je sebe proglasio za kralja Duklje (titula koju su nosili stari dukljanski vladari počevši od 1077), Dalmacije, Trebinja, Toplice i Hvosna (Metohije).

Uz pomoć ugarskog kralja Emerika, Vukan je zbacio Stefana sa vlasti i vladao Srbijom između 1202. i 1204. godine. Kada su krstaši Četvrtog krstaškog rata osvojili Carigrad, slabi vizantijska moć, ali raste bugarska. Kada su Bugari počeli da osvajaju srpske teritorije oko Niša, Vukanu je oslabila vlast. Godine 1205. Stefan i Vukan, uz posredovanje mlađeg brata Save, potpisali su sporazum po kom Stefan postaje veliki župan, a Vukan udeoni knez „jugozapadne Srbije“.

Stefan je proterao Evdokiju posle pada Carigrada, navodno zbog šuge, ali istoričari su zabeležili da je oboma prebacivano neverstvo u braku. Oženio se drugi put Anom Dandolo, unukom mletačkog dužda Enrika Dandola (koji je bio idejni tvorac napada na Carigrad u Četvrtom krstaškom ratu). Za vreme sukoba Bugara sa krstašima, Stefan je osvojio Niš, Vranje i Polog. Bugarska i Latinsko carstvo ušli su u savez protiv Srbije, ali su pretrpeli poraz. Sa juga je napao epirski vladar Mihajlo I Anđeo, koga je tadašnji srpski arhiepiskop Sava pokušao da odgovori od napada, ali ga je sluga ubio u krevetu (ovo se tumačilo kao čudo svetog Save). Kako mu Bugari i Latinsko carstvo više nisu predstavljali opasnost, a sa Ugarskom je imao prijateljske odnose, jedina opasnost je pretila sa juga od Epira. Stefan je zato svoju sestru udao za Manojla, brata epirskog despota Teodora Anđela, i na taj način osigurao južne granice.

Stefan je tražio od pape venac (to jest, krunu) kako bi on postao kralj, a Srbija kraljevina. Prvi put je zatražio krunu od pape Inoćentija III još 1204. godine, ali se tome usprotivio Vukan Nemanjić koji je u Zeti nosio staru dukljansku krunu zetskih kraljeva i želeo je da on bude jedini srpski kralj. Zbog toga je i došlo do sukoba između braće koji se završio konačnim Vukanovim porazom. Prilikom drugog traženja krune 1217. godine, papa Honorije III je odgovorio pozitivno i poslao krunu. Sava je ovenčao (krunisao) Stefana za kralja 4. januara 1217. godine u manastiru Žiča zbog čega je poznat i kao Stefan Prvovenčani (prvi krunisani Nemanjić). Papska kruna je predstavljala međunarodno pravno priznanje Srbije kao nezavisne države. Dve godine kasnije, Sava Nemanjić je uspeo da od patrijarha u Nikeji izdejstvuje autokefalnost Srpske pravoslavne crkve, pa je Raška stekla još jedno veliko priznanje.

Stefan je umro 24. septembra 1228. Neposredno pre smrti zamonašio se i uzeo ime Simon. Prvo je bio sahranjen u manastiru Studenici, a posle toga u svojoj zadužbini manastiru Žiči. Njegove mošti su prenošene petnaestak puta, od toga tri prenosa su bila u vreme Karađorđa: Prvi je bio u vreme Kočine krajine, drugi prenos bio je u proleće 1806. kad je Studenica popaljena i bila privremeno napuštena, kada su mošti smeštene u manastir Vraćevšnicu. Treći prenos bio je pred sam kraj ustanka 1813. kada su mošti sklonjene u manastir Fenek.

Imao je četiri sina, među njima buduće kraljeve Radoslava, Vladislava i Uroša I, zatim Predislava, budućeg srpskog arhiepiskopa Savu II i kćerku Komninu, dok pojedini izvori navode da je imao još jednu ćerku, pod imenom Renijera.

Srpska pravoslavna crkva ga proslavlja kao prepodobnog svakog 24. septembra tj. 7. oktobra po novom kalendaru.