Био je други син великог жупана Стефана Немање, родоначелника династије Немањића, и Ане. Био је млађи брат Вукана Немањића, владара Зете, а старији брат Растка Немањића, оснивача аутономне Српске архиепископије. Престо је наследио од свог оца мимо права примогенитуре 1196. године. Након доласка на власт морао да се супротстави свом старијем брату - Вукану који је тврдио да њему припада престо и титула великог жупана. Тада почиње грађански рат између двојице браће који траје до 1206. Поражени од удружених снага брат Вукан и краљ Мађарске, су 1203. године у Бугарску. Након пропасти Византијског царства од стране крсташа Четвртог похода 1204. вешто мењеају савезе и одржавају независност своје земље. Године 1217. уз сагласност папе Стефан Немањић је крунисан за краља Србије. Легат римског папе Хонорија III доноси круну у Србију и српском краљу даје титулу Првовенчаног. Већ 1219. године уз сагласност Никеје, долази до самосталности српске цркве, стварањем аутокефалне српске архиепископије. Стефан Немањић Првовенчани је на крају свог живота направио свој завет. Српска православна црква слави га као свеца.

После српског пораза у бици на Морави 1190. и немоћи Византије да Србији наметне неповољан мир и одрицање од територија, утврђен је брак између Стефана и Евдокије, синовице византијског цара Исака II Анђела. На Државном сабору код Петрове цркве у Расу 1196. Стефан Немања се одрекао престола, остављајући га средњем сину Стефану, а сам се замонашио. Старији син Вукан је постао удеони кнез Дукље, док се млађи, Растко, још раније замонашио и узео име Сава. Вукан је себе прогласио за краља Дукље (титула коју су носили стари дукљански владари почевши од 1077), Далмације, Требиња, Топлице и Хвосна (Метохије).

Уз помоћ угарског краља Емерика, Вукан је збацио Стефана са власти и владао Србијом између 1202. и 1204. године. Када су крсташи Четвртог крсташког рата освојили Цариград, слаби византијска моћ, али расте бугарска. Када су Бугари почели да освајају српске територије око Ниша, Вукану је ослабила власт. Године 1205. Стефан и Вукан, уз посредовање млађег брата Саве, потписали су споразум по ком Стефан постаје велики жупан, а Вукан удеони кнез „југозападне Србије“.

Стефан је протерао Евдокију после пада Цариграда, наводно због шуге, али историчари су забележили да је обома пребацивано неверство у браку. Оженио се други пут Аном Дандоло, унуком млетачког дужда Енрика Дандола (који је био идејни творац напада на Цариград у Четвртом крсташком рату). За време сукоба Бугара са крсташима, Стефан је освојио Ниш, Врање и Полог. Бугарска и Латинско царство ушли су у савез против Србије, али су претрпели пораз. Са југа је напао епирски владар Михајло I Анђео, кога је тадашњи српски архиепископ Сава покушао да одговори од напада, али га је слуга убио у кревету (ово се тумачило као чудо светог Саве). Како му Бугари и Латинско царство више нису представљали опасност, а са Угарском је имао пријатељске односе, једина опасност је претила са југа од Епира. Стефан је зато своју сестру удао за Манојла, брата епирског деспота Теодора Анђела, и на тај начин осигурао јужне границе.

Стефан је тражио од папе венац (то јест, круну) како би он постао краљ, а Србија краљевина. Први пут је затражио круну од папе Иноћентија III још 1204. године, али се томе успротивио Вукан Немањић који је у Зети носио стару дукљанску круну зетских краљева и желео је да он буде једини српски краљ. Због тога је и дошло до сукоба између браће који се завршио коначним Вукановим поразом. Приликом другог тражења круне 1217. године, папа Хонорије III је одговорио позитивно и послао круну. Сава је овенчао (крунисао) Стефана за краља 4. јануара 1217. године у манастиру Жича због чега је познат и као Стефан Првовенчани (први крунисани Немањић). Папска круна је представљала међународно правно признање Србије као независне државе. Две године касније, Сава Немањић је успео да од патријарха у Никеји издејствује аутокефалност Српске православне цркве, па је Рашка стекла још једно велико признање.

Стефан је умро 24. септембра 1228. Непосредно пре смрти замонашио се и узео име Симон. Прво је био сахрањен у манастиру Студеници, а после тога у својој задужбини манастиру Жичи. Његове мошти су преношене петнаестак пута, од тога три преноса су била у време Карађорђа: Први је био у време Кочине крајине, други пренос био је у пролеће 1806. кад је Студеница попаљена и била привремено напуштена, када су мошти смештене у манастир Враћевшницу. Трећи пренос био је пред сам крај устанка 1813. када су мошти склоњене у манастир Фенек.

Имао је четири сина, међу њима будуће краљеве Радослава, Владислава и Уроша I, затим Предислава, будућег српског архиепископа Саву II и кћерку Комнину, док поједини извори наводе да је имао још једну ћерку, под именом Ренијера.

Српска православна црква га прославља као преподобног сваког 24. септембра тј. 7. октобра по новом календару.