Rođen je u Mostaru, od oca Riste i majke Mare, gde je proveo većinu života. Otac mu je umro u ranom detinjstvu, pa je živeo u porodici strica Miha zvanog „Adža“. Imao je dva brata, Jeftana i Jakova, i jednu sestru Persu, dok mu je druga sestra, Zorica, umrla još kao beba. Pošto je živeo u trgovačkoj porodici, ukućani nisu imali dovoljno razumevanja za njegov talenat. Završio je trgovačku školu u Trstu i Ljubljani, potom se vratio u Mostar.

Iz Trsta se vratio u Mostar 1883. godine i tu zatekao „neobično mrtvilo“, koje je bilo posledica „nedavnog ugušenog hercegovačkog ustanka protiv Austrije“, kako piše o njemu Vladimir Ćorović. Bio je „prvo vreme prilično povučen“, vodio knjige u očevoj trgovini i čitao „listove i knjige do kojih je mogao u Mostaru doći“. Nekoliko godina kasnije započeo je svoj književni i društveni rad.
Najveća dela stvarao je krajem 19. i početkom 20. veka. Uzori su mu bili srpski pisci Vojislav Ilić i Jovan Jovanović Zmaj, a od stranih je najviše poštovao Hajnriha Hajnea. U njegovim pesmama ima emocionalnog bola, rodoljublja, ljubavne čežnje i prkosa za nacionalno i socijalno ugrožen srpski narod.
1887. postao je saradnik „Goluba“, zatim „Bosanske vile“, „Nove Zete“, „Javora“, „Otadžbine.“ Bio je 1888. osnivač i predsednik Srpskog pevačkog društva „Gusle“, koje uzima za program negovanje pesme i razvijanje nacionalne svesti. Zatim je izabran za prvog potpredsednika mostarskog pododbora „Prosvete“. Godine 1896. kada je pokrenuta „Zora“ bio je jedan od njenih prvih urednika.
1902. otišao je u Ženevu, ali je tamo jedva „izdržao tri nedelje; u naivnoj pesmi „Ja ne mogu ovde“ on je prostosrdačno zavapio kako ne može da podnese tuđinu“. 1907. Mostar ga je izabrao „kao jednog od svoja četiri predstavnika“ za prvu skupštinu Narodne organizacije. 1908. je „počeo da ozbiljno poboljevati, najpre od kamena u bubrezima, a posle, iza Svetskog rata, od toboparalize.“ „Za vreme aneksione krize bio je, sa Svetozarom Ćorovićem i Nikolom Kašikovićem, prebegao u Italiju i stavio se na raspoloženje srpskoj vladi, kao što će to ponoviti i 1912. godine, na početku Balkanskog rata“
Kupio je 1910. vilu u Borcima kod Konjica, gde je živeo 1913. godine kada su ga austrougarske vlasti proterale iz Mostara.
Spomenik Aleksi Šantiću u Mostaru
U toku Prvog svetskog rata zatvoren je kao talac i „u dva puta ponavljanoj parnici“ optuživan zbog svojih pesama. Po završetku rata izabran je u Mostaru za člana Srpskog odbora.
Za vreme njegovog života književna kritika je istakla dva „osnovna i jaka“ osećanja u njegovoj poeziji. Prvo osećanje je „žarka ljubav prema svome narodu“. Od početka to osećanje javlja se, uglavnom, u tri vida: kao ponos junačkom prošloću, kao protest protiv mučne sadašnjosti i kao vera u bolju budućnost do koje će se doći kroz borbu i pobedu koja će predstavljati vaskrsnulu prošlost.

Protest protiv mučne sadašnjosti, kao jedan od vidova u kojima se izražava rodoljubivo osećanje, nalazi se često u Šantićevim pesmama. Jedna od njih je ukazivanje na tešku narodnu bedu prouzrokovanu neprijateljskim pljačkanjem - kao, na primer, u pesmi „O, klasje moje“ iz 1910. godine:
Drugi iskaz protesta je optuživanje „obeščašćenog i kukavnog doba“. To optuživanje odmereno je prema junačkoj prošlosti i prema zahtevima budućnosti koja je takođe određena junačkom prošlošću. U tom duhu je, na primer, pesma iz 1908. godine koja počinje stihom „Obeščašćeno i kukavno doba“.
Tokom života je objavio veliki broj pesama, a od dela se izdvajaju: „Hasanaginica“, „Na starim ognjištima“, „Anđelija“, „Nemanja“ i „Pod maglom“. Najpoznatije njegove pesme su: „Emina“ (1903), „Ne vjeruj“ (1905), „Ostajte ovdje“ (1896), „Pretprazničko veče“ (1910), „Što te nema?“ (1897), „Veče na školju“ (1904), „O klasje moje“ (1910), „Moja otadžbina“ (1908).
Izabran je za dopisnog člana Srpske kraljevske akademije 3. februara 1914.
Umro je od tuberkoloze u Mostaru 2. februara 1924.