Rođen je u srpskoj porodici u Vukovaru 1726. godine, u periodu posle Bečkog rata 1683-1699. Otac mu se zvao Jovan.
Kao pesnik, Orfelin je najznačajnija pojava u srpskoj poeziji 18. veka. Napisao je desetak dužih pesama, od kojih je najznačajnija „Plač Serbiji“ (Plač Srbije, 1761) u dve verzije, narodnoj i crkvenoslovenskoj. To je antiaustrijska, buntovnička pesma. U toj pesmi Srbija žali za nekadašnjim sjajem srednjovekovne države i kritikuje sunarodnike koji zaboravljaju svoj nacionalni identitet. Odlomak:
Među najznačajnija Orfelinova dela ubraja se „Slavenoserbski magazin“ štampan u Veneciji 1768. Zamišljen je kao časopis, odnosno to je prvi časopis na čitavom slovenskom jugu. Izašao je samo jedan broj. U predgovoru u vidu manifesta Orfelin iznosi osnovnu ideju građanske prosvećenosti, ideju demokratizacije kulture, da nauka treba da služi potrebama običnog čoveka, a književnost i filozofija da izađu iz uskog kruga učenih ljudi i da postanu dostupni svima. To je prva srpska svetovna i građansko-prosvetiteljska knjiga.
Godine 1768. Zaharije Orfelin je proklamativno u srpski književni jezik uveo mešavinu crkvenoslovenskog i narodnog jezika, u kojoj je uvek bilo mesta i za specifične ruske reči i time praktično osnovao slavenosrpski jezik. Jovan Deretić ga smatra, uz Jovana Rajića, najznačajnijim piscem ruskoslovenske epohe u srpskoj književnosti.
Zaharije Orfelin je autor prvog srpskog bukvara iz 1767. po kojem su učile brojne generacije dece. Drugo izdanje bilo je 1797. Autor je i prvih udžbenika latinskog jezika. Njegovo najopsežnije delo je „Žitije Petra Velikog“ (Venecija, 1772.) u kome je video prosvećenog monarha, filozofski ideal 18. veka. Napisao je i prvi srpski „Večiti kalendar“ 1780, štampan u Beču 1783, gde uz standardne kalendarske podatke daje i obimno poglavlje o astronomiji.
„Veliki srpski travnik“, „Iskusni podrumar“
Sveti Lazar, veliki knez srpski, Orfelinov bakrorez iz 1773.
Zapazio je veliki značaj lekovitog bilja i napisao (nedovršenu) knjigu „Veliki srpski travnik“ u kojoj je obradio oko 500 biljaka, stavljajući uz svaku latinski i narodni naziv. Osim toga za svaku biljku je naveo „polza i upotreblenije“ sa podacima o lekovitim dejstvima i terapijama, tj. kako se ta biljka može korisno upotrebiti, što je bilo uobičajeno za to vreme u Evropi, a prvi put kod Srba. Njegova knjiga „Iskusni podrumar“ (Beč, 1783.) ima nekoliko stotina recepata za spravljanje travnih vina i mnogih drugih alkoholnih i bezalkoholnih napitaka i lekova. U knjizi se govori i o načinu i vremenu berbe i sušenja lekovitog bilja i o korisnosti i lekovitoj vrednosti složenih preparata izrađenih od više od 200 domaćih i egzotičnih lekovitih i mirisnih biljaka. I ona je prva knjiga ovakve vrste na srpskom jeziku. Tek sto godina kasnije (1883.) Srpski arhiv za celokupno lekarstvo štampalo je kao posebno izdanje „Lekovito bilje u Srbiji“ od dr Save Petrovića.
Bio je uspešan kao slikar, kaligraf i bakrorezac, uradio je više dela u bakrorezu. Jedno od njih predstavlja Svetog Savu. 70-ih godina 18. veka izabran je za člana Umetničke akademije u Beču.
Postoji kulturna grupa „Krug Orfelin“
Nagrada „Zaharija Orfelin“ dodeljuju se na Međunarodnom salonu knjiga u Novom Sadu za najbolju likovnu i tehničku opremu knjiga izdatih između dva Salona.
Postoji izdavačka kuća „Orfelin“ u Novom Sadu
Umro je 19. januara 1785. u Novom Sadu, na Sajlovu.